Preview

Онкопедиатрия

Расширенный поиск

Клиническое значение молекулярных маркеров — мутации BRAF V600E и делеции CDKN2A — при низкозлокачественных глиомах у детей: когортное исследование

https://doi.org/10.15690/onco.v6i1/1996

Полный текст:

Аннотация

Низкозлокачественные глиомы являются наиболее частыми опухолями головного мозга у детей, они имеют благоприятный прогноз, однако в части случаев возникают рецидивы или продолженный рост опухоли. При относительно схожих клинических и морфологических характеристиках опухолей достаточно сложно выделить группу пациентов, у которых возможно прогрессирование. Цель исследования — анализ влияния некоторых клинических, гистологических и молекулярных характеристик низкозлокачественных глиом на возможность прогрессирования / рецидивирования. Методы. В ретроспективном когортном исследовании были изучены клинические данные, гистологические особенности и молекулярные маркеры — гиперэкспрессия фосфорилированной формы ERK1/2 (pERK1/2), мутация гена B-Raf (BRAF V600E), делеция гена CDKN2A (delCDKN2A) — у 90 пациентов в возрасте от 5 мес до 18 лет с низкозлокачественными детскими глиомами, находившихся под наблюдением в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (Минск, Республика Беларусь) с 2010 по 2018 г. В образцах ткани глиом с признаками анаплазии также оценивали экспрессию гена Х-сцепленного синдрома альфа-талассемии (ATRX), триметилированного гена гистона 3 (H3K27me), p53, мутацию гена изоцитрат дегидрогеназы 1 (IDH1R132H). Определение молекулярных маркеров проводили иммуногистохимическим методом и методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Результаты. Статистически значимо подтверждено негативное влияние на бессобытийную выживаемость пациентов с глиомами таких факторов, как нерадикальное удаление опухоли p<0,0001), повторное лечение рецидива (p<0,0025), гиперэкспрессия pERK1/2 (p<0,0001), гистологические признаки анаплазии (p<0,0022), участки диффузного роста опухоли (p<0,001), мутация BRAF V600E (p<0,0001), delCDKN2A (p<0,0099). В ткани глиом с признаками анаплазии чаще встречались гиперэкспрессия pERK1/2, мутация BRAF V600E, delCDKN2A и утрата ATRX. При проведении многофакторного анализа нерадикальное удаление опухоли и наличие одного из молекулярных маркеров значимо влияли на прогноз (p<0,0001). Заключение. Определение молекулярных маркеров с одновременной оценкой степени резекции опухоли позволяет выделить группу пациентов с высоким риском рецидива/прогрессирования опухоли.

Об авторах

Т. М. Михалевская
Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск
Беларусь

научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии 

SPIN-код: 8677-3160



Е. В. Волочник
Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск
Беларусь

старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии 

SPIN-код: 1557-1144



Н. Е. Конопля
Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск
Беларусь
ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований и заместитель директора по клинике Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии


О. И. Быданов
Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск
Беларусь
научный сотрудник научного отдела Республиканского научнопрактического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии


Список литературы

1. Chalil A, Ramaswamy V. Low grade gliomas in children. J Child Neurol. 2016;31(4):517–522. doi: 10.1177/0883073815599259.

2. Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society Of Neuropathology-Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol. 2014;24(5):429–435. doi: 10.1111/ bpa.12171.

3. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007;114(2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4.

4. Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, Esterly NB. Optic gliomas in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 1989;114:788–792. doi: 10.1212/01. WNL.0000144341.16830.01.

5. Rao AAN, Laack NN, Giannini C, Wetmore C. Pleomorphic xanthoastrocytoma in children and adolescents. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):290– 294. doi: 10.1002/pbc.22490.

6. Schindler G, Capper D, Meyer J, et al. Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extracerebellar pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol. 2011;121(3):397–405. doi: 10.1007/s00401-011-0802-6.

7. Sievert AJ, Fisher MJ. Pediatric low-grade gliomas. J Child Neurol. 2009;24:1397–1408. doi: 10.1177/0883073809342005.

8. Wisoff JH, Sandford RA, Heier LA, et al. Primary neurosurgery for pediatric low-grade gliomas: a prospective multi-institutional study from the Children’s Oncology Group. Neurosurgery. 2011;68:1546–1555. doi: 10.1227/NEU.0b013e318214a66e.

9. Gajjar A, Sanford RA, Heideman R, et al. Low-grade astrocytoma: a decade of experience at St. Jude Children’s Research Hospital. J Clin Oncol. 1997;15:2792–2799. doi: 10.1200/JCO.1997.15.8.2792.

10. Armstrong GT, Conklin HM, Huang S, et al. Survival and long-term health and cognitive outcomes after low-grade glioma. Neuro Oncol. 2011;13:223–234. doi: 10.1093/neuonc/noq178.

11. Fisher PG, Tihan T, Goldthwaite PT, et al. Outcome analysis of childhood low-grade astrocytomas. Pediatr Blood Cancer. 2008;51:245–250. doi: 10.1002/ pbc.21563.

12. Bergthold G, Bandopadhayay P, Wenya LB, et al. Pediatric low-grade gliomas: How modern biology reshapes the clinical field. Biochim Biophys Acta. 2014;1845(2):294–307. doi: 10.1016/j. bbcan.2014.02.004.

13. Zolota V, Sirinian C, Kefalopoulou Z, et al. Mitogenactivated protein kinases in gliomas and correlation with patients’ prognosis. Acta Neurol Scand. 2014;129:226–233. doi: 10.1111/ane.12175.

14. Reis FG, Pekmezci M, Hansen HM, et al. CDKN2A loss is associated with shortened overall survival in lower grade (World Health Organization II–III) astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74(5):442–452. doi: 10.1097/NEN.0000000000000188.

15. Chung CT, Santos GC, Hwang DM, et al. FISH assay development for the detection of p16/CDKN2A deletion in malignant pleural mesothelioma. J Clin Pathol. 2010;63(7):630–634. doi: 10.1136/ jcp.2010.076794.

16. Pelloski CE, Lin E, Zhang L, et al. Prognostic associations of activated mitogen-activated protein kinase and akt pathways in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2006;12:3935–3941. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-05-2202.

17. Hawkins C, Walker E, Mohamed N, et al. BRAFKIAA1549 fusion predicts better clinical outcome in pediatric low-grade astrocytoma. Clin Cancer Res. 2011;17:4790–4798. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-11-0034.

18. Lin A, Rodriguez FJ, Karajannis MA, et al. BRAF alterations in primary glial and glioneuronal neoplasms of the central nervous system with identification of 2 novel KIAA1549: BRAF fusion variants. J Neuropathol Exp Neurol. 2012;71:66–72. doi: 10.1097/NEN.0b013e31823f2cb0.

19. Bannykh SI, Mirocha J, Nuno M, et al. V600E BRAF mutation in pilocytic astrocytoma is associated with a more diffuse growth pattern but does not confer a more aggressive clinical behavior. Clin Neuropathol. 2014,33(6):388–398. doi: 10.5414/ NP300753.

20. Horbinski C, Nikiforova MN, Hagenkord JM, et al. Interplay among BRAF, p16, p53, and MIB1 in pediatric low-grade gliomas. Neurooncol. 2012;14(6):777– 789. doi: 10.1093/neuonc/nos077.

21. Bax DA, Mackay A, Little SE, et al. A distinct spectrum of copy number aberrations in pediatric high-grade gliomas. Clin Cancer Res. 2010;16(13):3368–3377. doi: 10.1158/1078-0432.

22. Schiffman JD, Hodgson JG, Vanden-Berg SR, et al. Oncogenic BRAF mutation with CDKN2A inactivation is characteristic of a subset of pediatric malignant astrocytomas. Cancer Res. 2010;70:512–519. doi: 10.1158/0008-5472.

23. Horbinski C, Hamilton RL, Nikiforov Y, Pollack IF. Association of molecular alterations, including BRAF, with biology and outcome in pilocytic astrocytomas. Acta Neuropathol. 2010;119:641–649. doi: 10.1007/s00401-009-0634-9.

24. Broniscer A, Baker SJ, West AN, et al. Clinical and molecular characteristics of malignant transformation of low-grade glioma in children. J Clin Oncol. 2007;25:682–689. doi: 10.1200/ JCO.2006.06.8213.

25. Ryall S, Tabori U, Hawkins C. A comprehensive review of paediatric low-grade diffuse glioma: pathology, molecular genetics and treatment. Brain Tumor Pathology. 2017;34(20):51–61.doi: 10.1007/ s10014-017-0282-z.

26. Mistry M, Zhukova N, Merico D, et al. BRAF mutation and CDKN2A deletion high grade glioma. J Clin Oncol. 2015;33(9):1015–1022. doi: 10.1200/ JCO.2014.58.3922.

27. Rodriguez FJ, Scheithauer BW, Burger PC, et al. Anaplasia in pilocytic astrocytoma predicts aggressive behavior. Am J Surg Pathol. 2010;34(2):147– 160. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181c75238.

28. Rodriguez FJ, Brosnan-Cashman JA, Allen SJ, et al. Alternative lengthening of telomeres, ATRX loss and H3-K27M mutations in histologically defined pilocytic astrocytoma with anaplasia. Brain Pathol. 2019;29(1):126–140. doi: 10.1111/bpa.12646.

29. Reinhardt A, Stichel D, Schrimpf D, et al. Anaplastic astrocytoma with piloid features, a novel molecular class of IDH wildtype glioma with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and ATRX alterations. Acta Neuropathol. 2018;136(2):273–291. doi: 10.1007/ s00401-018-1837-8.


Для цитирования:


Михалевская Т.М., Волочник Е.В., Конопля Н.Е., Быданов О.И. Клиническое значение молекулярных маркеров — мутации BRAF V600E и делеции CDKN2A — при низкозлокачественных глиомах у детей: когортное исследование. Онкопедиатрия. 2019;6(1):34-44. https://doi.org/10.15690/onco.v6i1/1996

For citation:


Mikhaleuskaya T.M., Valochnik A.V., Konoplya N.E., Bydanov O.I. The Clinical Significance of Molecular Markers — BRAF V600E Mutations and CDKN2A Deletions — in Low-Grade Pediatric Gliomas: Cohort Study. Oncopediatrics. 2019;6(1):34-44. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/onco.v6i1/1996

Просмотров: 78


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-9977 (Print)