Preview

Онкопедиатрия

Расширенный поиск

ГОМОЦИСТЕИН И ПОЛИАМИНЫ: МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА

https://doi.org/10.15690/onco.v4i1.1685

Полный текст:

Аннотация

Гомоцистеин является специфичным маркером токсичности метотрексата и отражает степень подавления фолатного обмена при проведении высокодозной терапии метотрексатом. Сам гомоцистеин также оказывает токсическое действие на организм. Биохимически гомоцистеин связан с системой полиаминов, т.к. S-аденозилметионин является общим предшественником в биосинтезе полиаминов и гомоцистеина. Данные пути могут рассматриваться как взаимосвязанные, взаимовлияющие и конкурирующие. Полиамины — эссенциальные молекулы для процессов пролиферации всех живых клеток, в том числе злокачественных. Уровни полиаминов резко повышаются при онкологических процессах как в самих опухолевых клетках, так и в крови. Полный клинический отклик организма на проводимую терапию сопровождается снижением уровней полиаминов. В связи с этим уровни полиаминов могут использоваться для контроля эффективности проводимой терапии, а взаимосвязь гомоцистеин-полиамины может рассматриваться как биохимическая предпосылка одного из возможных механизмов реализации индивидуального ответа организма. В данном обзоре рассматривается взаимосвязь гомоцистеина с обменом полиаминов, а также ее биологическое и клиническое значение.

 

 

Об авторах

Е. В. Неборак
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Россия

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

SPIN-код: 4577-8866,

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9336-7041



А. В. Лебедева
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Россия

младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

SPIN-код: 779-7389,

ORCID: http://orcid.org/-0000-0001-5881-1795



Е. Г. Головня
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Россия

младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

SPIN-код: 5248-4702,

ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-3446-9176



И. О. Горячева
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Россия

врач клинико-лабораторной диагностики экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

SPIN-код: 8756-3185,

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5522-291Х



В. Н. Байкова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Россия

доктор биологических наук экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

SPIN-код: 2861-4242,

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5338-9265



Список литературы

1. Borman P, Taşbaş Ö, Karabulut H, Tukun A, Yorgancıoğlu R. Thymidylate synthase genetic polymorphism and plasm a total homocysteine level in a group of Turkish patients with rheumatoid arthritis: relationship with disease activity and methotrexate toxicity. Rev Bras Reumatol. 2015 Nov-Dec;55(6):485–92. doi: 10.1016/j. rbr.2014.12.001.

2. Kubota M, Nakata R, Adachi S, Watanabe K, Heike T, Takeshita Y, Shima M. Plasma homocysteine, methionine and S-adenosylhomocysteine levels following high-dose methotrexate treatment in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia or Burkitt lymphoma: association with hepatotoxicity. Leuk Lymphoma. 2014 Jul;55(7):1591–5. doi:

3. 3109/10428194.2013.850684.

4. Rühs H, Becker A, Drescher A, Panetta JC, Pui CH, Relling MV, Jaehde U. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2012;7(9):e46015. doi: 10.1371/journal.pone.0046015.

5. Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Биохимические критерии токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой // Успехи молекулярной онкологии. — 2015. — №1 — С. 82–89. [Strizhevskaya AM, Golovnya EG, Dzampaev AZ, et al. Biochemical criteria of toxicity of therapy with high doses of methotrexatein children with osteosarcoma. Advances in molecular oncology. 2015;(1):82–89. (In Russ).]

6. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Лебедева А.В., и др. Задержка выведения метотрексата у ребенка с остеосаркомой // Детская онкология. — 2011. — №2 — С. 39–41. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Lebedeva AV, et al. Zaderzhka vyvedeniya metotreksata u rebenka s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2011;(2):39–41. (In Russ).]

7. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Лебедева А.В., и др. Гепатотоксичность при терапии метотрексатом детей с остеосаркомой // Детская онкология. — 2012. — №1–2 — С. 87–90. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Lebedeva AV, et al. Gepatotoksichnost' pri terapii metotreksatom detei s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2012;(1–2):87–90. (In Russ).]

8. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Гомоцистеин — биохимический критерий токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой // Детская онкология. — 2013. — №1–3 — С. 39–42. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Gomotsistein — biokhimicheskii kriterii toksichnosti terapii vysokimi dozami metotreksata u detei s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2013;(1–3):39–42. (In Russ).]

9. Стрижевская А.М., Шварова А.В., Иванова Н.М., Байкова В.Н. Влияние терапии высокими дозами метотрексата на активность антиоксидантных ферментов у детей, больных остеосаркомой // Детская онкология. — 2012. — №4 — С. 23–28. [Strizhevskaya AM, Shvarova AV, Ivanova NM, Baikova VN. Vliyanie terapii vysokimi dozami metotreksata na aktivnost’ antioksidantnykh fermentov u detei, bol’nykh osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2012;(4):23–28. (In Russ).]

10. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Гомоцистеин — биохимический показатель токсичности ВД МТХ при остеосаркоме у детей. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5–7, 2012; Москва. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Gomotsistein — biokhimicheskii pokazatel’ toksichnosti VD MTKh pri osteosarkome u detei. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5–7; Moscow. (In Russ).]

11. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Биохимические показатели гепатотоксичности при ВД МТХ у детей. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5–7, 2012; Москва. — С. 52. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Biokhimicheskie pokazateli gepatotoksichnosti pri VD MTKh u detei. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5–7; Moscow. p. 52. (In Russ).]

12. Погодина Е.А., Стрижевская А.М., Шварова А.В., и др. Опыт применения препаратов адеметионина для коррекции нарушений антиоксидантного статуса у детей, получающих терапию высокими дозами метотрексата. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5–7, 2012; Москва. — С. 54. [Pogodina EA, Strizhevskaya AM, Shvarova AV, et al. Opyt primeneniya preparatov ademetionina dlya korrektsii narushenii antioksidantnogo statusa u detei, poluchayushchikh terapiyu vysokimi dozami metotreksata. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5–7; Moscow. p. 54. (In Russ).]

13. Погодина Е.А., Стрижевская А.М., Шварова А.В., и др. Изменения антиоксидантного статуса у детей, больных остеосаркомой, при терапии высокими дозами метотрексата. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5–7, 2012; Москва. — С. 55. [Pogodina EA, Strizhevskaya AM, Shvarova AV, et al. Izmeneniya antioksidantnogo statusa u detei, bol’nykh osteosarkomoi, pri terapii vysokimi dozami metotreksata. (Congress proceed-igs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5–7; Moscow. p. 55. (In Russ).]

14. Байкова В.Н., Стрижевская А.М., Лебедева А.В. Биохимические исследования. В кн.: Детская онкология. Национальное руководство. — М.; 2012. — С. 89–99. [Baikova VN, Strizhevskaya AM, Lebedeva AV. Biokhimicheskie issledovaniya. In: Detskaya onkologiya. Natsional’noe rukovodstvo. Moscow; 2012. p. 89–99. (In Russ).]

15. Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Кулешова И.С., и др. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата при применении его в высоких дозах для лечения остеосаркомы у детей // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2016. — №1 — С. 48–53. [Strizhevskaya AM, Golovnya EG, Kuleshova IS, et al. Therapeutic drug monitoring of methotrexate after its administration in high doses for osteosarcoma treatment in children. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2016;(1):48– 53 (In Russ).]

16. Стрижевская А.М., Сенжапова Э.Р., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Потенциальный критерий фармакодинамического эффекта высоких доз метотрексата — гомоцистеин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2014. — №2 — С. 40–44. [Strizhevskaya AM, Senzhapova ER, Dzampaev AZ, Baykova VN. Potential marker of the pharmacodynamic effect of high doses of methotrexate — homocysteine. Patol Fiziol Eksp Ter. 2014;(2):40–44. (In Russ).]

17. MacCoss MJ, Fukagawa NK, Matthews DE. Measurement of intracellular sulfur amino acid metabolism in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;280:E947–E955.

18. Schulz RJ. Homocysteine as a biomarker for cognitive dysfunction in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:718–723. doi: 10.1097/ MCO.0b013e3282f0cfe3

19. Igarashi K, Kashiwagi K. Modulation of protein synthesis by polyamines. IUBMB Life. 2015 Mar;67(3):160–9. doi: 10.1002/iub.1363.

20. P asini A, Caldarera CM, Giordano E. Chromatin remodeling by polyamines and polyamine analogs. Amino Acids. 2014 Mar;46(3):595–603. doi: 10.1007/s00726-013-1550-9.

21. Pa rk MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnosticmarkers of human diseases. Biomol Ther. (Seoul). 2013;21:1–9. doi: 10.4062/ biomolther.2012.097

22. Uem ura Т, Nakamura M, Sakamoto A, Suzuki T, Dohmae N, Terui Yu, Tomitori H, Casero RA, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in acrolein toxicity based on the decline of polyamineoxidases. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2016;79:151– 157. doi: 10.1016/j.biocel.2016.08.039

23. Finkelstein J. The metabolism of homocysteine: pathway and regulation. Eur J Pediatr. 1998; 157:S40– S44.

24. Bauchart-Thevret C, Stoll B, Burrin DG. Intestinal metabolism of sulfur amino acids. Nutrition Research Reviews. 2009;22:175–187. doi: 10.1017/ S0954422409990138

25. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al. Alcohol, low-methionine — low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1995;87:265–273.

26. Miller A, Kelly G. Ho m ocysteine Metabolism: Nutritional Modulation and Impact on Health and Disease. Alternative Medicine Review. 1997;2:234–254.

27. Martinez-Lopez N, Varel a-Rey M, Ariz U, et al. S-adenosylmethionine and proliferation: new pathways, new targets. Biochem Soc Trans. 2008;36:848– 852. doi: 10.1042/BST0360848

28. Brosnan JT, Brosnan ME. The sulfur-containing amino acids: an overview. J Nutr. 2006;136:1636S–1640S.

29. Lu SC, Mato JM. Role of me thionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine in alcohol-associated liver cancer. Alcohol. 2005;35:227–234. doi: 10.1016/j.alcohol.2005.03.011

30. Ito K, Ikeda S, Kojima N, e t al. Correlation between the expression of methionine adenosyltransferase and the stages of human colorectal carcinoma. Surg Today. 2000;30:706–710. doi: 10.1007/ s005950070081

31. Carrer A, Wellen K. Metaboli sm and epigenetics: a link cancer cells exploit. Curr Opin Biotechnol. 2015 August;34:23–29. doi:10.1016/j.cop-bio.2014.11.012.

32. Mato JM, Corrales FJ, Lu SC, et al. S-adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function. FASEB J. 2002;16:15–26. doi: 10.1096/fj.01-0401

33. Kim YI . Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility. J Nutr. 2005;135:2703–2709.

34. Chen H, Xia M, Lin M, et al. Ro le of methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine in mitogen-induced growth of human colon cancer cells. Gastroenterology. 2007;133:207–218. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.114

35. Chiang PK, Gordon RK, Tal J, et al . S-adenosylmethionine and methylation. FASEB J. 1996;10:471–480.

36. Brosnan JT, da Silva R, Brosnan ME. Amino acids and the regulation of methyl balance in humans. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:52–57. doi: 10.1097/MCO.0b013e3280110171

37. Cantoni G L. The centrality of S-adeno sylhomocysteinase in the regulation of the biological utilization of S-adenosylmethionine in BioIogical Methylation and Drug Design. Experimental and Clinical Roles of S-adenosyl-methionine. Clifton, NJ: The Humana Press.1986. Р. 227–38. doi: 10.1007/978-1-4612-5012-8_19

38. Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem. 1990;1:228–37. doi: 10.1016/0955-2863(90)90070-2

39. Chen N, Yang F, Capecci L, et al. Regulati on of homo-cysteine metabolism and methylation in human and mouse tissues. FASEB J. 2010;24:2804–2821. doi: 10.1096/fj.09-143651

40. Shoveller AK, Stoll B, Ball RO, et al. Nutritional and functional importance of intestinal sulfur amino acid metabolism. J Nutr. 2005;135:1609–1612. doi: 10.1017/S0954422409990138

41. Moinard C., Cy nober L., de Bandt J. Polyamines : metabolism and implications in human diseases. Clin Nutr. 2005; 24:184–197. doi: 10.1016/j. clnu.2004.11.001

42. Chang H, Zhang T, Zhang Z, et al. Tissue-specific distribution of aberrant DNA methylation associated with maternal lowfolate status in human neural tube defects. J Nutr Biochem. 22 (2011;1172–1179. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.10.003

43. Riedijk MA, Stoll B, Chacko S, et al. Methionine transmethylation and transsulfuration in the piglet gastrointestinal tract. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:3408–3413. doi: 10.1073/ pnas.0607965104

44. Storch KJ, Wagner DA, Burke JF, et al. Quantitativ e study in vivo of methionine cycle in humans using [methyl-2H3]- and [1-13C]methionine. Am J Physiol. 1988;255:E322–E331.

45. Wilson FA, van den Borne JJ, Calder AG, et al. Tissu e methionine cycle activ ity and homocysteine metabolism in female rats: impact of dietary methionine and folate plus choline. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E702–E713. doi: 10.1152/ ajpendo.90670.2008

46. Reik W, Dean W. DNA met hylation and mammalian epigeneti cs. Electrophoresis. 2001;22:2838–2843. doi: 10.1002/1522-2683(200108)22:143.0.CO;2-M

47. Michael AJ. Biosynthesis of polyamines and polyamine-containing molecules. Biochem J. 2016 Aug 1;473(15):2315–29. doi: 10.1042/BCJ20 160185

48. Nakanishi S, Cleveland JL. Targeting the polyaminehypusine circuit for the prevention and treatment of cancer. Amino Acids. 2016 Jun 29. [Epub ahead of print] doi: 10.1007/s00726-016-2275-3

49. Bassiri H, Benavides A, Haber M, Gilmour SK, Norris MD, Hogarty MD. Translational development of difluoromethylornithine (DFMO) for the treatment of neuroblastoma. Transl Pediatr. 2015 Jul;4(3):226–38. doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.04.06.

50. Gerner EW, Meyskens FL Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding. Nat Rev Cancer. 2004;4:781–792. doi: 10.1038/nrc1454

51. Nowotarski SL, Feith DJ, Shantz LM. Skin Carcinogenesis Studies Using Mouse Models with Altered Polyamines. Cancer Growth Metastasis. 2015 Aug 9;8(Suppl. 1):17–27. doi: 10.4137/CGM. S21219. eCollection 2015.

52. Фролов В.А., Сяткин С.П., Гридина Н.Я., Драгунцова Н.Г., Веселова О.И., Чунихин А.Ю., Маслов В.П., Ушенин Ю.В. Механизм иммуносупрессии при глиомах головного мозга. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011. С. 11–17.

53. Lee J, Sperandio V, Frantz DE, et al. An alternative polyamine biosynthetic pathway is widespread in bacteria and essential for biofilm formation in Vibrio cholerae. J Biol Chem. 2009;284:9899–9907. doi: 10.1074/jbc.M900110200

54. Tait GH. A new pathway for the biosynthesis of spermidine. Biochem Soc Trans. 1976;4:610– 612.

55. Yamamoto S, Nagata S, Kusaba K. Purification and characterization of homospermidine synthase in Acinetobacter tartarogenes ATCC 31105. J B iochem. 1993;114:45–49.

56. Ober D, Harms R, Witte L, Hartmann T. Molecular evolution by change of function. alkaloidspecific ho m ospermidine synthase retained all properties of deoxyhypusine synthase except binding the eIF5A precursor protein. J Biol Chem. 2003;278:12805– 12812. doi: 10.1074/jb c.M207112200

57. Takahashi T, Kakehi JI. Polyamines: ubiquitous polycations with unique roles in growth and stress responses. Ann Bot (Lond). 2010;105:1–6. doi: 10.1093/ aob/mcp259

58. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life. 2009;61:88 0–894. doi: 10.1002/iub.230

59. Anthony E. Pegg, Robert A. Casero Jr. Current Status of the Polyamine Research Field. Methods Mol Biol. 2011;720:3–35. doi:10.1007/978-1-617 79-034-8_1.

60. Wu H, Min J, Ikeguchi Y, et al. Structure and mechanism of spermidine synthases. Biochemistry. 2007;46:8331–8339. doi : 10.1021/bi602498k

61. Wu H, Min J, Zeng H, McCloskey DE, et al. Crystal structure of human spermine synthase: implications of substrate binding and catalyt ic mechanism. J Biol Chem. 2008;283:16135–16146. doi: 10.1074/jbc. M710323200

62. Pegg AE, Michael AJ. Spermine synthase. Cell Mol Life Sci. 2010;67:113–121. doi: 10.1007/s00018-009-0165-5

63. Igarashi K, Kashiwagi K. Modulation of cellular function by polyamines. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42:39–51. doi: 10.1016/j.biocel.2009.07.009

64. Tabib A, Bachrach U. Activation of the proto-oncogene c-myc and c-fos by c-ras: involvement of pol yamines. Biochem Biophys Res Co mmun. 1994;202:720– 727. doi: 10.1006/bbrc.1994.1990

65. Panagiotidis CA, Artandi S, Calame K, Silverstein SJ. Polyamin es alter sequence-specific DNA-protein interactions. Nucleic Acids Res. 1995;23:1800– 1809 doi: 10.1093/nar/23.10.1800

66. Childs AC, Mehta DJ, Gerner EW. Polyamine-dependent gene expression. Cell Mol Life Sci. 2003;60:1394– 1406. doi: 10.1007/s00018-003-2332-4

67. Seiler N. Polyamine oxidase, properties and functions. Prog Brain Res. 1995;106:333–344.

68. Casero RA, Pegg AE. Polyamin e catabolism and disease. Biochem J. 2009;421:323–338.

69. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life. 2009;61:880 –894. doi: 10.1002/iub.230

70. Battaglia V, DeStefano C, et al. Polyamine catabolism in carcinogenesis: potential targets f or chemotherapy and chemoprevention. Amino Acids Apr. 2013. doi: 10.1007/s00726-013-15 2 9-6.

71. Сяткин С.П., Неборак Е.В., Федорончук Т.В., и др. Прогнозирование антипролиферативных свойств производных анилинового ряда и диоксаборининопиридина путем оценки их влияния на скорость окислительного дезаминирования путресцина и полиаминов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2011. — Т.9. — №10 — С. 53–56. [Syatkin SP, Neborak KV, Fedoronchuk TV, et al. Prediction of antiproliferative properties of dioxaboreninopyridine and aniline derivatives as evaluation of its influence on rate of oxidative deamination of putrescine and polyamines. Problems of biological, medical, and pharmaceutical chemistry. 2011;9(10):53–56. (In Russ).]

72. Сяткин С.П., Березов Т.Т., Федорончук Т.В., и др. Влияние химических аналогов полиаминов, декарбоксилированного орнитина и S-аденозилметионина на скорость синтеза полиаминов в тест-системах из тканей с повышенной пролиферацией // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2010. — №3 — С. 9–14. [Siatkin SP, Berezov ТТ, Fedoronchuk TV, et al. The influence of chemical polyamines analogs, decarboxylated orni-thine and s-(adenosyl)-methionine on the polyamine synthsis velocity in test-systems from tissues with high proliferation. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Seriya: Meditsina. 2010;(3):9–14. (In Russ).]

73. Ruseva S, Lozanov V, Markova P, Girchev R, Mitev V. In vivo investigation of homocysteine metabolism to polyamines by high resolution accurate mass spectrometry and stable isotope labeling. Analytical Biochemistry. 2014. doi: http://dx.doi. org/10.1016/j.ab.2014.04.007.

74. Ball RO, Courtney-Martin G, Pencharz PB. The in vivo sparing of methionine by cysteine in sulfur amino acid requirements in animal models and adult humans. J Nutr. 2006;136:1682S–1693S. doi:

75. Storch KJ, Wagner DA, Burke JF, et al. [1-13C; methyl-2H3]methionine kinetics in humans: methionine conservation and cystine sparing. Am J Physiol. 1990;258:E790–E798. doi:

76. Tessari P, Coracina A, Kiwanuka E, et al. Effects of insulin on methionine and homocysteine kinetics in type 2 diabetes with nephropathy. Diabetes. 2005;54:2968–2976. doi: 10.2337/ diabetes.54.10.2968

77. Davis SR, Stacpoole PW, Williamson J, et al. Tracer-derived total and folate-dependent homocysteine remethylation and synthesis rates in humans indicate that serine is the main one-carbon donor. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286:E272–E279. doi: 10.1152/ajpendo.00351.2003

78. Hoffer LJ. Homocysteine remethylation and trans-sulfuration. Metabolism. 2004;53:1480–1483. doi: 10.1016/j.metabol.2004.06.003

79. Shinohara Y, Hasegawa H, Ogawa K, et al. Distinct effects of folate and choline d eficie ncy on plasma kinetics of methionine and homocysteine in rats. Metabolism. 2006;55:899–906. doi: 10.1016/j. metabol.2006.02.017

80. Rühs H, Becker A, Drescher A, et al. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2012;7(9):1–8. doi: 10.1371/ journal. pone.0046015

81. Valik D, Sterba J, Bajciova V, Demlova R. Severe encephalopathy induced by the first but not the second course of high-dose methotrexate mirrored by plasma homocysteine elevations and preceded by extreme differences in pretreatment plasma folate. Oncology. 200 5;69(3):269–72. doi: 10.1159/0000 88334

82. Singh R, Fouladi-Nashta AA, Li D, Halliday N, Barrett DA, Sinclair KD. Methotrexate induced differentiation in colon can cer cells is primarily due to purine deprivation. J Cell Biochem. 2006 Sep 1;99(1):146–55. doi: 10.1002/jcb.20908

83. Huang C, Hsu P, Hung Y, et al. Ornithine decarboxylase prevents methotrexate-induced apoptosis by red ucing intracellular reactive oxygen species production. Apoptosis. 2005 Aug;10(4):895–907. doi: 10.1007/s10495-005-2947-z

84. Sonoda J, Hibasami H, Yamada H, Fujinami S, Nakashima K, Ogihara Y. Methylglyoxal bis (cyclopentylamidinohydrazone) (MGBCP): antitumor effect against human osteosarcoma cells and combined effect with methotrexate, adriamycin and 4-hydro-peroxyifosfamide. Anticancer Res. 1995 May-Jun;15(3):907–9.

85. Gao F, Tomitori H, Igarashi K, Horie T. Correlation between methotrexate-induced intestinal damage and decrease in polya mine content. Life Sci. 2002 Dec 27;72(6):669–76.

86. van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, De Abreu RA, van de Putte LB. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update with focus on mechanisms involved. Semin Arthritis Rheum. 1998 Apr;27(5):277–92. doi: 10.1016/S0049-0172(98)80049-8

87. Nesher G, Moore TL. The in vitro effects of methotrexate on peripheral blood mononuclear cells. Modulation by Methyl Donors and Spermidine. Arthritis and Rheumatism. July 1990;33(7). doi: 10.1002/art.1780330706

88. Alhonen-Hongisto L, Hung DT, Deen DF, Marton LJ. Decreased cell kill of vincristine and methotrexate against 9L rat brain tumor cells in vitro caused by alpha-difluoromethylornithine-induced polyamine depletion. Cancer Res. 1984 Oct;44(10):4440–2.

89. Parker LE, Netzloff ML. Decreas ed ornithine decarboxylase in the fetal hydantoin syndrome. Ann Clin Lab Sci. 1982 May-Jun;12(3):216–22. doi: 0091-7370/82/0500-0216

90. Russell DH. Effects of methotrexate and cytosine arabinoside on polyamine metabolism in a mouse L1210 leukemia. Cancer Res. 1972 Nov;32(11):2459–62.

91. Watanabe S, Sato S, Nagase S, Shimosato K, Ohkuma S. Effects of methotrexate and cyclophosphamide on polyamine levels in various tissues of rats. J Drug Target. 1999;7(3):197–205. doi: 10.3109/10611869909085502

92. Taniguchi M, Minoshima K, Takeuchi T, et al. Changes in tissue and blood polyamine levels following chemotherapy in rats with urinary bladder carcinoma induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitosamine in rats. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1997 Nov;88(11):945–9.

93. T aniguchi M, Minoshima K, Takeuchi T, et al. Changes in blood polyamine levels following chemotherapy in patients with invasive urinary bladder carcinoma. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1998 Mar;89(3):434–40.

94. Nissen E, Dettmer R, Fiedler D, Bodammer M. Polyamines and their significance for control of cancer chemotherapy (author’s transl). Arch Geschwulstforsch. 1980;50(4):336–40.

95. Neshe r G, Osborn TG, Moore TL. Effect of treatment with methotrexate, hydroxychloroquine, and prednisone on lymphocyte polyamine levels in rheumatoid arthritis: correlation with the clinical response and rheumatoid factor synthesis. Clin Exp Rheumatol. 1997 Jul-Aug;15(4):343–7.

96. Schippe r RG, van den Heuvel LP, Verhofstad AA, De Abreu RA. Polyamines and DNA methylation in childhood leukaemia. Biochem Soc Trans. 2007 Apr;35(Pt 2):331–5. doi: 10.1042/BST0350331


Для цитирования:


Неборак Е.В., Лебедева А.В., Головня Е.Г., Горячева И.О., Байкова В.Н. ГОМОЦИСТЕИН И ПОЛИАМИНЫ: МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА. Онкопедиатрия. 2017;4(1):56-67. https://doi.org/10.15690/onco.v4i1.1685

For citation:


Neborak E.V., Lebedeva A.V., Golovnya E.G., Goryacheva I.O., Baykova V.N. HOMOCYSTEINE AND POLYAMINES: METABOLIC RELATIONSHIP AND ITS CLINICAL SIGNIFICANCE IN FOLATE INHIBITORS CHEMOTHERAPY. Oncopediatrics. 2017;4(1):56-67. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/onco.v4i1.1685

Просмотров: 156


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-9977 (Print)